生化与细胞所研究人员发现新(xīn)的Wnt信号通路小(xiǎo)分(fēn)子抑制剂

Wnt信号通路是生物(wù)早期发育过程中一个非常保守的信号通路。正常的Wnt信号通路中Wnt配體(tǐ)与受體(tǐ)Frizzled和LRP5/6结合后，可(kě)以抑制APC等组成的降解复合物(wù)，使细胞质内的β-catenin得以稳定和积累并进一步入核，通过与转录因子TCF/LEF结合，开启下游基因的转录。异常激活的Wnt信号不再受到降解复合物(wù)的调节并且与多(duō)种肿瘤发生、发展关系密切，尤其是Wnt信号中的关键分(fēn)子APC突变可(kě)以直接导致结肠癌。Wnt信号通路尤其是下游的β-catenin/TCF4转录复合物(wù)是近年来兴起的一个治疗结肠癌等癌症的药靶。

2月15日，國(guó)际學(xué)术期刊Cell Research在線(xiàn)发表了中科(kē)院上海生科(kē)院生化与细胞所李林研究组的最新(xīn)研究成果。在这项工作中，王伟等人发现了一个新(xīn)的Wnt信号通路的小(xiǎo)分(fēn)子抑制剂15-oxospiramilactone，并初步揭示了其作用(yòng)机制和治疗结肠癌的潜力。

NC043 (15-oxospiramilactone) 是一个半合成的萜类化合物(wù)，其母體(tǐ)来源于一种用(yòng)来消炎止疼的传统中草(cǎo)药Spiraea japonica。实验证明NC043通过调节内源β-catenin/TCF4转录复合物(wù)的形成有(yǒu)效地抑制Wnt下游靶基因的表达。NC043可(kě)以使结肠癌细胞阻滞在G2/M期，并且对于结肠癌细胞的生長(cháng)的抑制明显大于正常结肠上皮细胞。移植瘤实验证明NC043可(kě)以在很(hěn)低剂量就对结肠癌细胞形成的移植肿瘤起到很(hěn)好的抑制效果同时对老鼠體(tǐ)重没有(yǒu)影响。这些实验结果表明NC043有(yǒu)可(kě)能(néng)成為(wèi)一个治疗结肠癌的药物(wù)先导化合物(wù)。关于其直接作用(yòng)的靶点和成药性的研究正在进行当中。

该研究课题与中科(kē)院昆明植物(wù)所郝小(xiǎo)江研究组合作完成，获得國(guó)家科(kē)技部、國(guó)家自然科(kē)學(xué)基金委和上海市科(kē)委的经费资助。该成果已申请了相关专利。